Лонквекс

О препарате

Лонквекс - иммуностимулятор.

Показания и дозировка

Показания препарата Лонквекс:

Сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у взрослых больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластический синдромов).

Лечение с применением Лонквексу назначают и проводят под наблюдением врачей, имеющих опыт работы в сфере онкологии или гематологии. 

Раствор вводят в виде подкожной инъекции. Инъекцию необходимо вводить в живот, предплечья или бедра.

Самостоятельное введение Лонквексу должны осуществлять только те пациенты, которые прошли соответствующее обучение и могут получить консультацию специалиста. Первую инъекцию Лонквексу необходимо вводить под наблюдением врача.

1 мл раствора для инъекций содержит 10 мг липегфилграстиму. 

1 доза - 6 мг липегфилграстиму (один предварительно заполненный шприц с Лонквексом) - рекомендована для каждого цикла химиотерапии и применяется через 24 часа после цитотоксической химиотерапии.

Пациенты пожилого возраста

Во время клинических исследований с участием ограниченного числа пациентов пожилого возраста не наблюдалось релевантной разницы, связанной с возрастом, которая касалась профиля эффективности и безопасности липегфилграстиму. Таким образом, для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Поскольку клиренс имеет нейтрофилопосередкований механизм, не ожидается влияния на фармакокинетику липегфилграстиму в случае нарушения функции почек или печени. Имеющихся данных о необходимости коррекции дозы нет.

Передозировка

Опыта, связанного с передозировкой Лонквекса, нет. В случае передозировки необходимо регулярно делать анализ крови с целью определения уровня лейкоцитов и тромбоцитов, а также тщательно проверять размеры селезенки (например, путем клинического обследования, УЗИ).

Побочные эффекты

Частыми побочными эффектами Лонквекса являются боли в костях и мышцах. Боли в костях и мышцах имеют степень тяжести от слабого до среднего, они являются временными и у большинства пациентов поддаются контролю с помощью обезболивающих средств.

Сообщалось о синдроме протекания сосудов (который может угрожать жизни пациента в случае затягивания лечения), преимущественно у пациентов со злокачественными заболеваниями, проходили химиотерапию после применения Г-КСФ или его производных.

Сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях Лонквекса с частотой:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редкие (> 1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто: тромбоцитопения нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто: реакции гиперчувствительности (кожные реакции, крапивница, ангионевротический отек и тяжелые аллергические реакции).

Со стороны метаболизма и обмена питательных веществ: часто: гипокалиемия

Со стороны нервной системы: часто: головная боль.

Со стороны сосудов : неизвестно: синдром протекания сосудов.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: нечасто: реакции со стороны легких (в частности интерстициальная пневмония, отек легких, легочный инфильтрат, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром у взрослых).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: эритема, сыпь, нечасто: реакции в месте введения - затвердевания и боль в месте инъекции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто: боль в костях и мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: боль в грудной клетке.

Исследование: нечасто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, что наиболее вероятно связано с повышением уровня нейтрофилов.

Побочные реакции, не наблюдалось при применении липегфилграстиму, но в целом считаются связанными с Г-КСФ или его производными

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: спленомегалия (всего бессимптомное), разрыв селезенки, включая некоторые случаи с летальным исходом, кризисов серповидных клеток у пациентов с серповидно-клеточная анемией.

Со стороны сосудов : синдром протекания сосудов.

Сообщалось о случаях синдрома протекания сосудов после применения Г-КСФ или его производных, которые наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми злокачественными заболеваниями, сепсисом, и пациентов, которым применяли лечение несколькими химиопрепаратами или проводили аферез.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата Лонквекс.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

В связи с потенциальной чувствительностью миелоидных клеток, быстро делятся, в цитотоксической химиотерапии Лонквекс следует вводить примерно через 24 часа после применения цитотоксической химиотерапии. Оценка одновременного применения липегфилграстиму с химиотерапевтическими лекарственными средствами не проводилась с участием пациентов. На животных моделях одновременное применение Г-КСФ и 5-фторурацила или других антиметаболитов выявило потенциальную миелосупрессии.

Оценку безопасности и эффективности Лонквексу с участием пациентов, получавших химиотерапию (например нитрозомочевины), связанную с отсроченным миелосупрессией не проводили. 

Потенциал для взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специфически не исследовали. Доказательств того, что такое взаимодействие будет вредной, нет.

Состав и свойства

действующее вещество: липегфилграстим;

1 шприц (0,6 мл) содержит 6 мг липегфилграстиму;

вспомогательные вещества: кислота уксусная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Форма выпуска: Раствор для инъекций.

Фармакологическое действие: 

Фармакодинамика. Липегфилграстим представляет собой филграстим, ковалентно связан с одной молекулой метоксиполиетиленгликолю (ПЭГ) через углеводородный мостик, состоящий из глицина, N-сиаловой кислоты и N-ацетилгалактозамину. Средняя молекулярная масса составляет около 39 кДа, из которых белковая часть равна примерно 48%. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) человека - это гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов i их выход в кровь из костного мозга. Филграстим является негликозилированные рекомбинантив метионилового Г-КСФ человека, который производится по технологии рекомбинантной ДНК с помощьюЕ.соli . Липегфилграстим является формой филграстиму с замедленным высвобождением, которое обусловлено пониженным почечным клиренсом из-за наличия молекулы ПЭГ. Липегфилграстим связывается с рецепторами Г-КСФ человека как филграстим и пегфилграстим.

Липегфилграстим и филграстим значительно увеличивают число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часов после введения с небольшим увеличением числа моноцитов и / или лимфоцитов.Эти результаты дают возможность предполагать, что часть Г-КСФ липегфилграстиму способствует активации фактора роста, благодаря чему происходит стимуляция пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников, дифференциация в зрелые клетки и высвобождение в периферическую кровь. Этот эффект распространяется не только на популяцию нейтрофилов, но и на другие популяции клеток и смешанные популяции клеток-предшественников и полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Г-КСФ также усиливает антибактериальную активность нейтрофилов, включая фагоцитоз.

Степень воздействия этого лекарственного средства не следует сравнивать со степенью действия другого пегилированным или непегильованого белка того же терапевтического класса.

Клиническая эффективность и безопасность Лонквекса

Проводилось исследование одной дозы липегфилграстиму на цикл в рамках двух основных рандомизированных двойных слепых клинических исследований с участием пациентов, проходивших миелосупрессивную химиотерапию.

Первое основное (ИИИ фаза) клиническое исследование ХМ22-03 является активно контролируемым исследованием с участием 202 пациентов с II-IV стадией рака молочной железы, принимавших до 4 циклов химиотерапии с применением доксорубицина и доцетаксела. Пациенты были распределены путем рандомизации в соотношении 1: 1; они принимали липегфилграстим или пегфилграстим в дозе 6 мг. Исследование не выявило преимуществ липегфилграстиму 6 мг по отношению к пегфилграстиму 6 мг для первичной конечной точки (продолжительность тяжелой нейтропении (ТТН)) в первом цикле химиотерапии (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Продолжительность тяжелой нейтропении (ТТН), тяжелая нейтропения (ТН) и фебрильная нейтропения (ФН) в первом цикле исследования ХМ22-03- (ИВС).

Второе основное (фаза iii) клиническое исследование ХМ22-04 было плацебо-контролируемым исследованием с участием 375 пациентов с немелкоклеточным раком легких, которым применяли до 4 циклов химиотерапии с применением цисплатина и этопозида. Пациенты путем рандомизации были распределены с соотношением 2: 1 и принимали или липегфилграстим в дозе 6 мг плацебо. Результаты исследования изложены в Таблице 3. После окончания основного исследования коэффициент фатальным последствиям составил 7,2% (плацебо) и 12,5% (липегфилграстим), хотя после периода наблюдения, который длился 360 дней, общий коэффициент смертности был таким же как в группе , которая принимала плацебо, так и в группе, принимавшей липегфилграстим (44,8% и 44,0%; выборка для оценки безопасности).

Таблица 3. Таблица 2: DSN, SN и FN в цикле 1 исследование ХМ22-03 (ИВС-популяция)

иммуногенность

Был проведен анализ антител против лекарственного средства в 579 пациентов и здоровых добровольцев, принимавших липегфилграстим, 188 пациентов и здоровых добровольцев, принимавших пегфилграстим и 121 пациента, которые принимали плацебо. Специфические антитела против лекарственного средства, которые возникали после начала лечения, были обнаружены в 0,86% лиц, принимавших липегфилграстим, в 1,06% лиц, принимавших пегфилграстим, и в 1,65% лиц, принимавших плацебо. Нейтрализующих антител против липегфилграстиму не наблюдалось.

дети

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательства предоставлять результаты исследований Лонквексу во всех подгруппах педиатрической популяции в случае нейтропении, вызванной химиотерапией и предупреждения фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией.

Фармакокинетика Лонквекса.

В рамках 3 исследований (ХМ22-01, ХМ22-05, ХМ22-06) с участием здоровых добровольцев максимальная концентрация в крови была достигнута через 30-36 часов, а диапазон среднего конечного периода полувыведения составляет приблизительно 32-62 часов после однократной подкожной др ' инъекции 6 мг липегфилграстиму.

После введения препарата 6 мг липегфилграстиму, которая вводилась в три различные зоны (в предплечье, живот и бедра), у здоровых добровольцев биодоступность (пиковая концентрация и зона под кривой AUC) была ниже после введения препарата в зоне бедра по сравнению со при подкожной инъекции в зону живота и предплечья. В течение этого ограниченного исследования ХМ22-06 биодоступность липегфилграстиму и разница наблюдалась в зависимости от места введения инъекции, была выше у мужчин, чем у женщин. Однако фармакодинамические эффекты были такими же и не зависящим ни от пола пациентов, ни от места введения инъекции.

метаболизм

Липегфилграстим метаболизируется путем внутриклеточного и внеклеточного распада с помощью протеолитических ферментов. Липегфилграстим поглощается нейтрофилами (нелинейный процесс), а затем разлагается внутри клетки с помощью эндогенных ферментов. Линейный путь, вероятно, обусловлен внеклеточной расщеплением белка нейтрофильной эластазой и другими протеазами плазмы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные in vitro указывают на то, что липегфилграстим не имеет вообще или имеет незначительный прямой или косвенный иммунной системой влияние на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYРЗА4 / 5. Таким образом, липегфилграстим достоверно не влияет на метаболизм с помощью цитохромных ферментов человека 450.

Пациенты, больные раком

В пределах 2 исследований (ХМ22-02 и ХМ22-03) у пациентов, больных раком молочной железы, получавших химиотерапию с применением доксорубицина и доцетаксела, средние максимальные концентрации в крови 227 и 262 нг / мл были достигнуты после медианы (t _max ) 44 и 48 часов соответственно. Средний конечный период полувыведения составлял около 29 и 31 часа после однократной подкожной инъекции 6 мг липегфилграстиму течение первого цикла химиотерапии. После однократной подкожной инъекции 6 мг липегфилграстиму течение четвертого цикла максимальная концентрация в крови была ниже, чем наблюдалось в течение первого цикла (средние показатели 77 и 111 нг / мл), и была достигнута после медианы t _max 8:00. Средний конечный период полувыведения в течение четвертого цикла составлял около 39 и 42 часов.

В рамках исследования (ХМ22-04) у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших химиотерапию с применением цисплатина и этопозида, средняя максимальная концентрация в крови составляла 317 нг / мл после медианы t _max 24 часа, а средний конечный период полувыведения составлял около 28 часов после однократного введения препарата 6 мг липегфилграстиму течение первого цикла химиотерапии. После однократной подкожной инъекции 6 мг липегфилграстиму течение четвертого цикла средняя максимальная концентрация в крови 149 нг / мл была достигнута после медианы t _max 8:00, а средний конечный период полувыведения составлял около 34 часов.

Выявлено, что липегфилграстим главным образом выводится из организма путем клиренса, опосредованного нейтрофилами, который становится насыщенным при применении высоких доз.Согласованная с саморегулирующейся механизмом клиренса концентрация липегфилграстиму в сыворотке крови снижается медленно при низком уровне нейтрофилов, индуцированном химиотерапией, и снижается быстро при последующем восстановлении уровня нейтрофилов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Поскольку клиренс имеет нейтрофилопосередкований механизм, не ожидается влияния на фармакокинетику липегфилграстиму в случае нарушения функции почек или печени.

Пациенты пожилого возраста

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика липегфилграстиму у пациентов пожилого возраста (от 65 до 74 лет) является такой же, как у молодых пациентов. Доступные данные о фармакокинетике у пациентов в возрасте ≥75 лет отсутствуют.

Пациенты с повышенной массой тела

Наблюдалась тенденция к снижению действия липегфилграстиму с повышением массы тела пациента.Это может привести к снижению фармакодинамического ответа у пациентов с большой массой тела (> 95 кг). На основании имеющихся данных нельзя исключить снижение эффективности препарата у таких пациентов.

Условия хранения: 

Хранить Лонквекс следует при температуре 2-8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света и недоступном для детей месте. Не замораживать.

Лонквекс можно вынуть из холодильника и хранить при температуре ниже 25 ° С в течение минимального единого периода до 3 дней. После извлечения из холодильника препарат следует использовать в течение указанного периода или уничтожить.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Липегфилграстим
• Производитель:

  ТЕВА Фармацевтикал Индастриз Лтд, Израиль
• Фарм. группа:

  Лекарственные средства, корригирующие процессы иммунитета